Γράφουν οι:

• ΣΠΥΡΙΔΩΝ ΜΟΥΤΑΦΗΣ, διευθυντής Νεφρολογικής Κλινικής & Μονάδας Τεχνητού Νεφρού «Ερρίκος Ντυνάν»
• ΕΛΕΝΗ ΤΡΙΑΝΤΟΥ, αν. διευθύντρια Νεφρολογικής Κλινικής & Μονάδας Τεχνητού Νεφρού «Ερρίκος Ντυνάν»

Ως Χρόνια Νεφρική Νόσος (ΧΝΝ) ορίζεται ο μειωμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (Egfr) <60 ml/min/1,73m2, οι δομικές και λειτουργικές διαταραχές του νεφρού που μπορεί να εκφράζονται ως αυξημένη αλβουμινουρία ή και τα δύο που παραμένουν για διάστημα περισσότερο των 3 μηνών.

Το 2022 περίπου 850 εκατομμύρια άνθρωποι πάσχουν από ΧΝΝ παγκοσμίως, που αντιστοιχεί στο 10% του πληθυσμού. Η επίπτωση της Τελικού Σταδίου Χρόνιας Νεφρικής Ανεπάρκειας (ΤΣΧΝΑ), σαν αποτέλεσμα προϊούσης ΧΝΝ, έχει υπερδιπλασιαστεί στις ΗΠΑ από 389.592 στους 807.920 ασθενείς από το 2000 εως το 2020, παρά τη σύγχρονη φαρμακευτική φροντίδα, κυρίως λόγω της αύξησης των παραγόντων κινδύνου όπως ο σακχαρώδης διαβήτης και η υπέρταση. Αυτή η αύξηση της επίπτωσης προκαλεί τεράστιο φορτίο τόσο στους πάσχοντες από ΧΝΝ όσο και στα εθνικά συστήματα υγείας. Περίπου μετά από δύο δεκαετίες εδραίωσης των αναστολέων του συστήματος ρενίνης, αγγειοτενσίνης, αλδοστερόνης (RAASi) σαν ακρογωνιαίο λίθο στην αντιμετώπιση της ΧΝΝ και την επιβράδυνση της εξέλιξης αυτής, νέα κατηγορία φαρμάκων, πολλά υποσχόμενη, εισβάλλει στη σύγχρονη θεραπευτική της ΧΝΝ με ή χωρίς σακχαρώδη διαβήτη. Οι αναστολείς του συμμεταφορέα γλυκόζης-νατρίου (SGLT2i) είναι πλέον καλώς τεκμηριωμένη πρώτης γραμμής θεραπεία στη ΧΝΝ, σε συνδυασμό με τους RAASi σύμφωνα με τις σύγχρονες κατευθυντήριες οδηγίες.

O πρώτος αναστολέας SGLT2 ήταν η φλοριζίν που ανακαλύφθηκε τον 19ο αιώνα από Γάλλους επιστήμονες από το φλοιό των δέντρων που παράγουν μήλα για την αντιμετώπιση της ελονοσίας. Σύντομα βρέθηκε ότι αυξάνει και την απέκκριση γλυκόζης στους υγιείς. Αρκετές δεκαετίες αργότερα, με βάση το μόριο αυτό δημιουργήθηκαν οι SGLT2i, οι οποίοι αναστέλλουν τον συμμεταφορέα νατρίου γλυκόζης που βρίσκεται στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο του νεφρώνα. Η πρωτεϊνη αυτή είναι υπεύθυνη για το 90% της επαναρρόφησης της γλυκόζης με ταυτόχρονη συμμεταφορά και επομένως επαναρρόφηση νατρίου. Επομένως, η αναστολή του SGLT2 μέσω των φαρμάκων αυτών προκαλεί γλυκοζουρία και νατριούρηση. Μέσω του μηχανισμού αυτού, λόγω αυξημένης συγκέντρωσης νατρίου στην πυκνή κηλίδα του άπω εσπειραμένου σωληναρίου λόγω νατριούρησης, ενεργοποιείται ο μηχανισμός σωληναριοσπειραματικής ανατροφοδότησης και γίνεται αγγειοσύσπαση του προσαγωγού αρτηριδίου και άρα μείωση των ενδοσπειραματικών πιέσεων. Αυτό οδηγεί σε μείωση της λευκωματουρίας και επομένως σε μείωση του ρυθμού μείωσης του GFR, άρα δρα νεφροπροστατευτικά.

Eπομένως, πέρα από την ικανότητα να δρουν ως αντιδιαβητικά φάρμακα μειώνοντας τη γλυκόζη του αίματος μέσω της γλυκοζουρίας που προκαλούν, ασκούν απευθείας νεφροπροστατευτική δράση και μείωση της λευκωματουρίας, γεγονός που επεκτείνει τη δράση τους όχι μόνο στη διαβητική νεφροπάθεια, αλλά και σε κάθε αιτιολογίας ΧΝΝ με ή χωρίς λευκωματουρία. Άλλοι μηχανισμοί νεφροπροστασίας των φαρμάκων αυτών είναι η μείωση του οξειδωτικού stress και η μείωση της φλεγμονής μέσω ελάττωσης της παραγωγής προφλεμονωδών κυτταροκινών.

Επιπλέον, οι SGLT2i ασκούν πλειοτροπικές δράσεις στον οργανισμό, όπως η μείωση της HbA1c στους διαβητικούς, η μείωση του σωματικού βάρους μέσω γλυκοζουρίας και επομένως μέσω απώλειας θερμίδων, η μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης. Ακόμη, μειώνουν το ουρικό οξύ και επιδρούν στο μεταβολισμό των λιπιδίων μειώνοντας τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων και αυξάνοντας την HDL. Έτσι με όλες αυτές τις παραπάνω ωφέλιμες δράσεις βελτιώνεται το μεταβολικό προφίλ των ασθενών με ΧΝΝ, το οποίο αποτελεί μέρος της θεραπευτικής τους φροντίδας.

Κατά τη διάρκεια των ερευνών πάνω στους SGLT2i φάνηκε πολύ πρώιμα και ξεκάθαρα σημαντικό όφελος των φαρμάκων αυτών στη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου διαβητικών ή μη ασθενών. Έτσι η χρήση των φαρμάκων αυτών προσφέρει διπλή ασπίδα προστασίας στη ΧΝΝ εξασφαλίζοντας καρδιο-νεφροπροστασία. 

Το νεφροπροστατευτικό και καρδιοπροστατευτικό αποτέλεσμα των SGLT2i είναι πολύ καλά τεκμηριωμένο με μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες. Στις πρώτες μελέτες καρδιαγγειακής ασφάλειας των φαρμάκων αυτών καταδείχθηκε αποτελεσματικότητα ως προς τη μείωση του καρδιαγγειακού θανάτου και των νοσηλειών για καρδιακή ανεπάρκεια στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ. Οι νεφρικές εκβάσεις ήταν δευτερογενή καταληκτικά σημεία και ανέδειξαν όφελος μέχρι και 40% ως προς την εξέλιξη της νεφρικής βλάβης. Μάλιστα οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στις μελέτες αυτές στην πλειοψηφία τους είχαν σχετικά καλή νεφρική λειτουργία και όχι σημαντική λευκωματουρία.

Όσον αφορά στις τυχαιοποιημένες μελέτες με νεφρικά πρωτογενή καταληκτικά σημεία, αυτές ήταν μεταγενέστερες και συμπεριέλαβαν ασθενείς με ποικίλη νεφρική λειτουργία και μεγαλύτερη λευκωματουρία, με ή χωρίς σακχαρώδη διαβήτη. Πολλές μελέτες πιστοποίησαν τη χρησιμότητα των φαρμάκων αυτών τόσο καρδιοπροστατευτικά όσο και νεφροπροστατευτικά, ανεξαρτήτως της νεφρικής λειτουργίας και της λευκωματουρίας. 

Να σημειωθεί ότι όλες οι παραπάνω τυχαιοποιημένες μελέτες διεκόπησαν πρόωρα λόγω του ξεκάθαρου οφέλους με τη χρήση των φαρμάκων αυτών ανεξαρτήτως παράγοντα SGLT2i που χρησιμοποιήθηκε. Κατέδειξαν ξεκάθαρη μείωση γενικά της θνητότητας, της καρδιαγγειακής θνητότητας, των νοσηλειών λόγω καρδιακής ανεπάρκειας, της ανάγκης για εξωνεφρική κάθαρση και της εξέλιξης της νεφρικής βλάβης σε ασθενείς με ΧΝΝ με ή χωρίς ΣΔ. Όσον αφορά στο προφίλ ασφαλείας των φαρμάκων αυτών, τα αποτελέσματα των τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών έδειξαν καλή ανοχή με χαμηλές κίνδυνο σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών.

Συγκεκριμένα, οι SGLT2i μπορεί να προκαλέσουν οξεία πτώση του Egfr τις πρώτες εβδομάδες έναρξης χορήγησής τους. Αυτό οφείλεται σε ενδοσπειραματικές αιμοδυναμικές αλλαγές λόγω του τρόπου δράσης των φαρμάκων αυτών και δεν αντιπροσωπεύουν πραγματική οξεία νεφρική βλάβη. Aντίθετα, η νεφρική λειτουργία σταθεροποιείται σε βάθος χρόνου και αυτή η αρχική μάλιστα επιδείνωση ακολουθείται από μεγαλύτερη επιβράδυνση της εξέλιξης της νεφρικής βλάβης, μείωση μέχρι 30% του Egfr θα πρέπει να παρακολουθείται στενά και δεν πρέπει να αποτελεί αιτία διακοπής του φαρμάκου όπως ακριβώς ισχύει και με τους αναστολείς του άξονα (RAASi). Πριν τη συνταγογράφηση των φαρμάκων αυτών θα πρέπει να εκτιμάται το ισοζύγιο ύδατος των ασθενών και ενδεχομένως να τροποποιούνται οι δόσεις των διουρητικών ή και των αντιυπερτασικών προκειμένου να αποφευχθούν η αφυδάτωση και η πραγματική οξεία νεφρική βλάβη.

Μια άλλη παράμετρος που θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όσον αφορά στις παρενέργειες είναι η υπογλυκαιμία. Όμως κανένα σοβαρό υπογλυκαιμικό επεισόδιο δεν σημειώθηκε στις μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες που συμπεριέλαβαν και ασθενείς χωρίς ΣΔ. Τα φάρμακα αυτά μειώνουν τα επίπεδα γλυκόζης αίματος, μειώνοντας την επαναρρόφηση του διηθούμενου ποσού γλυκόζης, το οποίο όμως μειώνεται όσο μειώνεται το Egfr, δηλαδή στη ΧΝΝ. Έτσι ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας είναι χαμηλός όταν δεν χορηγούνται άλλα υπογλυκαιμικά φάρμακα, τα οποία θα πρέπει να τροποποιούνται πριν τη χορήγηση των SGLT2i.

H ευγλυκαιμική διαβητική κετοξέωση είναι μια παρενέργεια των φαρμάκων αυτών σε ασθενείς με ΣΔ. Αυτή εκδηλώνεται με ναυτία, εμέτους, κοιλιακό άλγος, αυξημένο χάσμα ανιόντων και φυσιολογικά επίπεδα γλυκόζης στον εργαστηριακό έλεγχο. Συμβαίνει λόγω της καταστολής των επιπέδων ινσουλίνης ως αποτέλεσμα της δράσης των SGLT2i , που οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή ελεύθερων λιπαρών οξέων που μετατρέπονται σε κετονοσώματα. Παράγοντες κινδύνου εμφάνισης της κατάστασης αυτής είναι η διακοπή της ινσουλίνης, η παρατεταμένη νηστεία και η δίαιτα πτωχή σε υδατάνθρακες, λοιμώξεις και υπερβολική πρόσληψη αλκοόλ. Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να διακόπτουν τα φάρμακα αυτά σε οποιαδήποτε oξεία κατάσταση ασθένειας που διαταράσσει την ισορροπία τους.

Η χορήγηση των SGLT2i αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης μυκητίασης γεννητικών οργάνων κατά 3-5 φορές στους διαβητικούς σε σχέση με τη χορήγηση άλλων αντιδιαβητικών δισκίων. 

Παρά την ιατρική ανησυχία ότι τα φάρμακα αυτά προδιαθέτουν σε λοιμώξεις του ουροποιητικού, δεδομένα από τυχαιοποιημένες μελέτες και μελέτες παρατήρησης δεν ανέδειξαν αυξημένο κίνδυνο σοβαρών λοιμώξεων ουροποιητικού σε διαβητικούς ασθενείς που ελάμβαναν SGLT2i σε σχέση με αυτούς που ελάμβαναν άλλα αντιδιαβητικά δισκία. Ωστόσο, έχουν παρατηρηθεί τέτοια σοβαρά επεισόδια στους ασθενείς με αποφρακτική ουροπάθεια, οπότε εκεί υπάρχει σχετική αντένδειξη στη χορήγησή τους.

Σύμφωνα με τη μελέτη CANVAS, διαβητικοί ασθενείς που ελάμβαναν καναγλιφλοζίνη παρουσίασαν αυξημένο κίνδυνο ακρωτηριασμού κάτω άκρων. Παρόλο που κάτι τέτοιο δεν επιβεβαιώθηκε σε μετέπειτα μελέτες, συνιστάται συχνή εξέταση των κάτω άκρων διαβητικών ασθενών που λαμβάνουν SGLT2i.

Συμπερασματικά, είναι πλέον καλά τεκμηριωμένο ότι οι SGLT2i είναι μια πολλά υποσχόμενη κατηγορία φαρμάκων για την αντιμετώπιση της ΧΝΝ με σημαντικές νεφροπροστατευτικές και καρδιοπροστατευτικές δράσεις, ανεξάρτητα από την παρουσία ή όχι ΣΔ. Τα φάρμακα αυτά παρουσιάζουν καλό προφίλ ασφάλειας και οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαίνεται να είναι ελεγχόμενες και να μπορεί να προληφθούν, αρκεί να υπάρχει κατάλληλη ενημέρωση και εκπαίδευση των ασθενών που πρόκειται να τα λάβουν.

Διαβάστε παρακάτω το εν λόγω άρθρο από το περιοδικό Health NextGeneration σε ηλεκτρονική μορφή (σελ. 66-69)

ΒΙΟΓΡΑΦΙΚΟ ΣΗΜΕΙΩΜΑ
Ο Σπυρίδων Μουτάφης είναι νεφρολόγος, διευθυντής στο Νεφρολογικό Τμήμα/Μονάδα Τεχνητού Νεφρού του «Ερρίκος Ντυνάν Hospital Center». Διετέλεσε επίσης διευθυντής Νεφρολογικής Κλινικής, Κυανούς Σταυρός, Αθήνα. Είναι πτυχιούχος της Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ (1981), με μετεκπαίδευση στην ειδικότητα Νεφρολογίας, «Γενικό Κρατικό Νοσοκομείο Αθηνών», Αθήνα (1987-1990), «Ιπποκράτειο» Νοσοκομείο, Αθήνα (1986-1987) και στην ειδικότητα της Παθολογίας, 2ο Θεραπευτήριο ΙΚΑ, Αθήνα (1984-1986). Έχει παρακολουθήσει ειδικά Σεμινάρια για τον σακχαρώδη διαβήτη στο Διαβητολογικό Κέντρο Β΄ Παθολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών «Ιπποκράτειο» Γενικό Νοσοκομείο (1984 & 1986).

Η Ελένη Τριάντου είναι αναπληρώτρια διευθύντρια Νεφρολογικής Κλινικής και Μονάδας Τεχνητού Νεφρού «Ερρίκος Ντυνάν Ηospital Center», 12ος/2021 έως σήμερα. Έχει διατελέσει επιμελήτρια Α΄ Νεφρολογικής Κλινικής και Μονάδας Τεχνητού Νεφρού «Ερρίκος Ντυνάν Ηospital Center», 9ος/2017-12ος/2021, επιμελήτρια B’ Νεφρολογικής Κλινικής και Μονάδας Τεχνητού Νεφρού «Ερρίκος Ντυνάν Ηospital Center», 9ος/2009-9ος/2017.

Εκπαίδευση-ειδικότητα

1994-2000: Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Πατρών, 3ος/2001-11ος/2002: υποχρεωτική υπηρεσία υπαίθρου-Γενικό Νοσοκομείο Άρτας, 11ος/2002-8ος/2004: Ειδικευόμενη Παθολογίας-Α΄ Παθολογική Κλινική του Περιφερειακού Γενικού Νοσοκομείου Ν. Ιωνίας «Η ΑΓΙΑ ΟΛΓΑ», 5ος/2005-5ος/2009: Ειδικευόμενη Νεφρολογίας -Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων.